GMP驗證在質控中核心作用與具體分類

1:簡介

驗證是指制藥企業運用系統方法證明生產過程符合所規定的要求,并且生產過程的每一個環節均處于受控狀態,使生產出的產品符合質量標準.它是包括GMP和GCP在內的良好規范的必要部分，因此是制藥質量體系重要的組成部分。在產品、工藝、系統、設備或設施的整個生命周期中被使用。具體對象比較廣泛，可以是用于制藥生產環節中的特定的工藝和產品驗證，如無菌產品的生產，模擬罐裝的驗證等；也可以是輔助制藥生產而建立的空調系統、水系統、計算機和計算機化系統的驗證；也可以是生產中直接或間接與產品接觸的生產類設備或承擔產品關鍵質量控制的檢測、分析類設備等。因此，驗證是GMP中的一個重要組成部分，生產者可通過驗證建立對GMP體系下的生產流程和生產設備是否符合行業標準要求的信心。

2：驗證

2.1驗證資料包括

2.2驗證方法

驗證有兩種基本的方法(1):驗證的實驗驗方法；（2）對歷史數據分析的 方法。

實驗方法用于生產者對于預期工藝一致性的驗證，包括：

1：擴大的產品試驗，可能包含擴大的樣品試驗，與單個結果的限度和批的同質性的預算有關。

2：模仿工藝試驗, 包括在微生物的增長率不超過 0.1%的污染水平下進行的無菌殺菌。

3： 疑點/ 不利情況試驗, 能夠確定工藝的耐用性

4：能夠控制在正常的生產中工藝參數在被控下，來獲得工藝的可靠性的附加信息。

此方法基于歷史的數據分析，進行工藝一致性的驗證，參考多批產品的歷史數據來分析工藝驗證數據的有效性，是生產中有效控制工藝穩定性的驗證手段，適用于回顧性驗證。

2.3驗證范圍

GMP體系下的驗證活動開展，需要小心、細致的準備并認真羅列出計劃的各個步驟，包括具體實施的項目、時間表、人員儲備、預期風險評估等。當驗證活動的實施條件滿足要求后，進行驗證活動的開展，其中的所用工作均應該依據法律法規、文件規程以立體的，方法來執行，確保達到目標。

到底在什么情形下，與生產研發相關的工藝、系統以及設備需要進行驗證呢？

當制藥企業依據實際的生產工藝要求，開發了新的工藝需要進行新工藝的驗證，保證新工藝是滿足我最初的預期；當新的生產規則或制備方法被采用時，應該證明其適合常規的工藝。使用特定的材料和設備 的工藝，應該證明其能夠連續生產出符合標準的產品。在這階段中，所選的工藝參數的偏差 能夠影響產品的質量，也應該進行評估。依據研發、生產的需要，購入的新設備需要進行驗證，通過驗證來確認該設備是否滿足實際工藝要求，設備的實際性能如何，這些均是驗證所能給出的答案。

當然，驗證活動的執行都應該根據驗證方案來完成，參考具體工藝、或者設備有關證明文件來詳細制定驗證方案，予以執行，并對不符合標準的數據及逆行統計和審核。

驗證具有預期性，一致性，或回顧性，。驗證完畢后要有適用的書面驗證報告，應該對結果進行評估，分析并與標準進行比較。如果必要，可以進行 進一步的研究。如果可行，報告應經過審核和當局的批準（簽名并注明日期）

2.4驗證的益處

驗證所能提供益處顯而易見，就好比購買機動車前的試駕，通過試駕（驗證）我了解到這款車的性能（設備性能），具體如何操控（設備使用），是否滿足自身的要求（工藝要求）等，通過驗證使我們提前可以對新的工藝、新系統、新設備進行一個最初的確認，建立我們實際生產、實際使用中對生產體系保有預期，并有據可循。

3驗證管理計劃（VPM）

VPM是實施驗證的主要指導與執行文件，根據VPM我們可以協調團隊分工，具體執行的項目分配，責任到人，更有效的實施驗證活動。

3.1總要求

(1)驗證管理計劃(VMP) 補充了生產場地管理檔案，并是檢查時審核的第一份文件。

(2)VMP 增加了公司對 GMP 的責任，它是一份描述了公司所有有關驗證的觀點的文件，并描述了 驗證程序，驗證組織結構，時間安排和責任等關鍵部分， 就是它說明了“為什么，干什么， 在哪里，誰，怎樣做，和什么時間的問題"。

(3)VMP 應注意更多諸如方案，報告，文件準備及其控制，SOPs 和人員培訓記錄等方面的明確的， 詳細的文件。

(4)VMP 應該確定驗證主要針對于系統，設備和工藝的哪一個，并確定此類檢驗的本質和程度， 適用的驗證和資格認證的方案和程序。 應該概括出檢驗的程序和方案以便根據其完成驗證。

(5)VMP應該被作為驗證團隊、對執行驗證方案負責的人員的指南，并且是確定 任務和責任的源文件，能夠幫助檢查員了解生產者的驗證方法以及驗證的組織和管理。能夠 幫助管理者了解驗證程序涉及到時間、人員或資金的哪一方面，并了解程序的必要性。

3.2特定要求

VMP 應簡明并包含以下主要方面：

4．驗證方案（VP）

驗證方案應該能夠清楚的描述出驗證的程序，作為執行驗證實施的關鍵指導性文件，需要結合最新的規范要求進行編寫，尤其是設計到藥典或法規的參數要求部分。VP至少應包括重要的背景信息、驗證的目的、驗證負責人、SOPs的描述、設備基礎信息，相關驗證工藝的參數要求與計算、驗證類型與驗證頻率。如需要繪制圖表進行說明的方案，需要給出參考標準以及如何對結果進行分析。

注：需要驗證的工藝和/或參數（如：結合實際工藝使用的設定溫度、混合時間、滅菌時間等）參考客戶的要求清楚的確定出來。

5.驗證報告(VR)

驗證后的書面報告(VR)應該適當。 報告應該包括研究的標題和目的，并應涉及到方案，材料的詳細資料，設備，程序及其循環 應用，規程和化驗方法。 對以后的所有批次的限度和標準的建議，應該是生產文件的一部分，也要包含在報告中。 結果應該經過評估，分析并符合標準，所有的結果應該符合標準并達到一定的目標，如果必 要，可進行進一步的研究。 如果報告可以接受，然后則要經過批準。(簽名和日期).

6.驗證的實施

6.1前提

在需要開展驗證的場所，確認其環境條件、設備條件、人員條件均滿足驗證活動開展得前提。如潔凈室驗證需要考慮標準包括：

（1）     建筑的完成及結構是否滿足要求；

（2）     空氣過濾；

（3）     空氣變更速率&流動速率；

（4）     潔凈室壓差；

（5）     空氣的終端和流動位置；

（6）     溫度和濕度的控制。

（7）     材料和人員流動情況

（8）     設備位置是否固定。

6.2 系統驗證的實施

污染和交叉污染的預防是生產的建筑設計應基本考慮的，并應該在建筑的設計階段進行考慮。. 建筑應與驗證的不同階段相適應，(例如，設計確認 (DQ), 安裝確認(IQ), 運行確認(OQ) 和性能確認 (PQ)) ，并應該進行記錄。支撐的設備或系統包括廢物系統，如，工藝排水系統，固體廢物處理系統，空氣處理系統如加熱通風和空調系統 (HVAC), 空氣過慮，層流凈化罩，水系統如 RO 水、氣體系統如壓縮空氣，其它供應 (氮氣、氧氣和 其它氣體), 電力系統如電緊急動力，動力。 所有的支撐系統應該在特定的系統的PQ 之前進行驗證。如，蒸汽系統應該在高壓滅菌器驗證之前進行驗證。

設計確認，整個系統的驗證要結合實際操作范圍和法規的可接受標準 ，包括在執行過程中設置的操作限度和警戒限度之間應該有聯系。在系統的OQ 中所有的參數都應該在設定的條件范圍內。設置參數應該在一定的時間間隔后進行再驗證或再確認，如最少一年做一次，保證系統/設備的穩定運行，且滿足要求。

6.2.1暖通空調系統（HVAC）驗證

HVAC系統在GMP生產、人員和環境保護占重要的位置。 所有 HVAC 安裝組分，次系統或參數，關鍵參數和非關鍵參數應該進行測定。如果組分與產品有直接的聯系，或參數影響產品的質量，就應將其劃分為關鍵參數。 一些典型的 HVAC 系統參數應該進行驗證，包括： 房間溫度和濕度； 進出的空氣的量；壓差，空氣變更速率，顆粒數量和清潔速率； 層流速率和 HEPA 過慮器的滲透檢驗；潔凈間的環境懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物是否滿足房間級別對應的要求。對空調系統涉及的每一項要制定細致的檢測計劃，和具體的實施方式。

6.2.2水系統驗證

所有水處理系統都應根據計劃進行維修、驗證和控制。

水系統的驗證最少應包含三個階段；

• 階段 1：調查階段。前2-4 周是工廠試行階段，要進行 DQ, IQ 和 OQ 的操作。還要設立 操作參數，并要確定清潔和衛生規程，包括清潔衛生的頻率。. 每一點都要進行取樣。本階段結束后要制定好水系統的 SOP，由專門的QC人員進行水樣的取存，放置引入額外的風險。

• 階段 2：短期控制 以后的 4-5 周，要驗證系統在控制中，取樣仍然要按照第一階段的方法進行。

• 階段 3： 長期控制過程 以后的 1 年中要驗證系統在長期的控制中。取樣可減少到每周一次，水質量指南中應該包含 驗證和再驗證過程。

6.2.3設備驗證

設備的驗證不僅用于生產中的設備，同時包括研發、質控類的關鍵研發類設備或質量控制類設備。 設計確認 (DQ) 應該定義儀器的功能和操作標準，并詳細說明選擇供應商的決定。 在使用和確保設備適用之前，要進行不同階段的確認，例如，. IQ, OQ, 和 PQ . 設備經過驗證確認后，證明該設備滿足實際使用的要求，且符合法規所要求的使用范圍。另外，設備要很好地進行保養和常規的校驗。 供應商或第三方專業服務企業可以進行設備的驗證。 并出具設備驗證方案與報告。每臺設備均應該建立設備檔案與設備的日常使用日志和維護保養日志，定時監督設備的使用情況，是否異常，保證設備所提供的培養環境或檢測數據是真實可靠的。

6.2.4 工藝驗證

生產工藝應該進行驗證，工藝驗證要在相關設備、系統經過驗證之后進行。 工藝驗證的組織和管理與其他系統一樣。并應該有書面的工藝驗證方案，和對不符合標準的數據的總結和審核。 驗證的水平應該反映工藝的完整性。在進行工藝描述之前，藥物開發和放大研究的過程中要 定義好關鍵工藝參數，驗證方案要能夠對它們進行說明。 可以采用預期、一致性或回顧性的驗證。再驗證要根據確定的時間和產品進行。 在某些情況下，工藝驗證可與系統驗證/設備驗證一起執行。

6.2.5清潔驗證

清潔方法的驗證是藥物與藥物生產的工藝驗證的重要組成部分。

清潔驗證的目的是為了證明可以對設備的產品、清潔劑和微生物殘留始終如一的清潔到一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染。樣品中對污染水平的設定要實際并且能夠達到。每種情況都需要單獨的評估。盡管清潔規程 不斷降低污染至不超過每日低劑量和每日最高劑量的千分之一，這樣就可以看作是經過了驗證的。 對不利因素要進行調查。. 清潔驗證應該備有文件，可以作為 OQ 或工藝驗證的一部分，如果合適，也可以作為單獨的一部分。

6.2.6計算機系統驗證

計算機系統作為生物醫藥領域的關鍵輔助工具，根據他們所應用的合適的水平開展計算機系統的驗證。這在生產和質量控制中都很重要。

計算機系統的使用包括不同的階段，主要有：計劃、制定規格、設計程序、檢驗、試行、文 件操作、控制和修訂。 計算機系統驗證的目的是確保證明文件（文件、原始數據）、把握度（可靠性和*、嚴格 地達到預先確定的規格）、預定的應用、準確度、連續性和可靠性的程度。 驗證的方面包括系統標準和功能標準。 定期的 (或正在進行的) 的評估應該在初始驗證之后執行。 性能監控、變更控制、程序和數據的安全性、校驗和保養、人員培訓、緊急事件的恢復、周期性的再認證都應該有書面規程。其中控制文件包括提議的計算機系統的目標、輸入和儲存的數據、數據流向、如何與其它系統或 程序相互作用、產生的信息、變量、操作程序和檢驗程序的限度。

以下的 GMP 的要求適用于計算機系統：

- 確認和再驗證. (運行一個新的系統后的適當時期，要進行獨立的審核，并與系統的標 準和功能標準相比較) ；

- 變更控制. (變更要根據確定的規程進行，這些規程包括審核的規定，變更的批準和執行) ；

- 審核： (應該對數據進行定期的審核來確定它們已被正確安全的轉移。

7．驗證的價值所在

藥品生產工藝復雜，質量是無法僅通過in-process和成品的檢測來確保質量，需要同時采用其他措施（如驗證）來保證質量：

（1）     驗證為新建的廠房、運行系統、新購置設備提供了結合藥典、法規、企業內部SOP相關要求的計劃、實施文件、有效可靠的結果報告；

（2）     驗證為生產中核心工藝、難點工藝提供了背景支持；

（3）     驗證的實施為企業后續開展生產、研發等工作注入了信心，若過程中出現問題，也可以做到有據可循。

驗證本質上一種質量保證手段，確保工藝、設備或者系統等滿足能夠滿足預定義用途，持續穩定工作。

當然驗證的實施是在制藥行業的三個不同的層級規范的前提下執行的，分別是：法規、標準和指導，以及制藥公司的質量管理體系法規定義了要求。而驗證具體的實施對于各制藥企業，需要根據自己的產品（例如無菌、最終滅菌、原料、制劑等）、特性（是否合同生產等）和組織分工等定義自己的實施SOP，然后按照自己的SOP實施各驗證活動。

驗證使用戶有效的把握被驗證對象的性能，是否達到預定的標準。使得藥物生產過程中的所工藝、設備都是受控狀態，有相應的驗證支持。